Es ist das Jahr 2033. Nach einem verheerenden Krieg liegen weite Teile der Welt in Schutt und Asche. Moskau ist eine Geisterstadt, bevölkert von Mutanten und Ungeheuern. Die wenigen verbliebenen Menschen haben sich in das weit verzweigte U-Bahn-Netz der Hauptstadt zurückgezogen und dort die skurrilsten Gesellschaftsformen entwickelt. Sie leben unter ständiger Bedrohung der monströsen Wesen, die versuchen, von oben in die Metro einzudringen. Der Spieler übernimmt die Rolle des jungen Artjom, der sich auf eine abenteuerliche Reise ins Herz des Metro-Netzes macht, um die letzten Überlebenden der Katastrophe vor einer schrecklichen Bedrohung zu warnen. Der Weg des Spielers führt den Spieler von den vergessenen Katakomben des U-Bahn-Netzes bis hinauf in das zerstörte und verseuchte Ödland rund um die Ruinen Moskaus.