Story: Der Hauptcharakter heißt Niko Bellic, ist Mitte Dreißig und stammt aus Osteuropa. Sein Cousin Roman lebt dagegen in Liberty City und überzeugt Niko davon, ihm zu folgen, indem er ihm sein Luxuxleben schmackhaft macht. In Wahrheit steckt Roman in großen Schwierigkeiten und hofft auf die Hilfe seine Cousins. Mit dem Schiff reist er nach Liberty City und trifft sich mit seinem Cousin Roman. Dieser betreibt einen Taxistand und ist vorerst Nikos einzige Kontaktperson in Liberty. Für ihn erledigt er die ersten Aufträge.
Statt immer nur Handlanger seiner Auftraggeber zu sein, hat man diesmal wesentlich mehr Entscheidungsfreiheit. Wie man seine Zeit verbringt, soll massgeblich vom Spieler abhängen. Die Missionen werden länger, abwechslungsreicher und können auf verschiedenen Wegen erfüllt werden. Es wird wie in den Vorgängern mehrere Gangs geben. Bestätigt wurde bis jetzt nur die Mafia.