Der Name Smuggler’s Run ist eine Hommage an einen frühen Klassiker aus dem Portfolio von Rockstar Games. Das neue Update erschließt die Luftkorridore über Los Santos und Blaine County und eröffnet so neue Geschäftschancen und führt außerdem eine Reihe von Flugzeugen, Hubschraubern und sogar Ultralights als absolut brauchbare Optionen für den Transport illegaler Fracht im ganzen Staat ein. Gleichzeitig ergeben sich natürlich auch einige kreative neue Methoden, um nebenbei rivalisierende Gangs aus dem Weg zu räumen.
Smuggler’s Run stellt euch eine breite Palette an neuen, modifizierbaren Luftfahrzeugen sowie riesige neue Hangars zur Verfügung, in denen ihr eure Flotte fantastischer Fluggeräte unterbringen könnt. Diese neuen Immobilien dienen auch als Zentrale für euer Schmuggel-Unternehmen. Ihr bekommt Aufträge von Ron und werdet von Charlie, eurem neuen Mechaniker, der sich um eure Sammlung exotischer Luftfahrzeuge kümmert, unterstützt.